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        他米巴羅汀

        非售品
        CAS:94497-51-5
        分子式:C22H25NO3
        分子量:351.44

        結構式
                  
        CAS:94497-51-5
        分子式:C22H25NO3
        分子量:351.44
        中文名稱:他米巴羅汀
        英文名稱:Tamibarotene
        概述:他米巴羅汀,英文名稱為tamibarotene,化學名為4-[(5,6,7,8-四-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲?;鵠苯甲酸,商品名為Amnolake,屬維甲酸類化合物,具有獨特的作用機制和藥理特性,可通過解除PML-RARa融合基因的變異性質,恢復早幼粒細胞性白血病細胞及RARa的正常功能,對復發性難治性的急性早幼粒細胞白血病具有顯著分化誘導能力從而產生治療作用,是一種臨床用于治療的化學合成原料藥。它作為一種新型維甲酸激動劑,具有良好的生物活性,可以抗光、熱、氧化反應從而保持性質穩定。它能夠調控自身免疫性疾病中免疫細胞,在蛋白和轉錄水平中均抑制炎性細胞因子的產生。它由日本新藥株式會社(NipponShinyaku)開發,2005年6月13日在日本首次上市。

        生產工藝:
        1)1,2,3,4-四氫-1,1,4,4-四甲基-6-乙酰氨基萘(3)的合成:以2,5-二甲基-2,5-己二醇(2)為原料,將乙酰苯胺溶于無水二氯甲烷中,攪拌,加入無水三氯化鋁為催化劑反應4h,再在室溫下反應3h,重結晶得微黃色結晶(3)
        2)4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲?;鵠苯甲酸甲酯(4)的合成:將五氯化磷加入到無水二氯甲烷中,攪拌,冷卻至-18℃,加入化合物3,加畢,反應12h。滴加1,3-丙二醇,于5℃反應6h。加入對甲氧羰基苯甲酰氯,反應11h。用二氯甲烷萃取,合并有機層,水洗至中性,無水硫酸鎂干燥。過濾,減壓濃縮,殘留物用二氯甲烷-正己烷重結晶得白色固體(4)。
        3)4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲?;鵠苯甲酸(1)的合成:將化合物4加入甲醇中,攪拌,氫氧化鈉,加熱回流1h。冷卻,用鹽酸調至pH2.5,抽濾,水洗至中性,干燥得類白色固體。用乙酸乙酯-正己烷重結晶,得類白色結晶(1)

        作用機制:
        1.本品作為一種誘導分化劑,在體外對急性髓細胞白血病細胞株及急性早幼粒細胞白血病細胞株的誘導效應是全反式維甲酸類藥物的十幾倍。本品可選擇性結合RARα與RARβ,影響PML/RAR融合基因及融合蛋白的生成達到抑制發病的目的,而與主要分布在皮膚組織的RARγ結合力小,減少了天然維甲酸類藥物治療過程中出現的皮膚干燥的不良反應。幾乎不與CRABP結合,在血漿中可達穩定的藥物濃度,故不易產生耐藥。這在抗腫瘤治療中是一個優勢。
        2.本品作用于血液系統腫瘤細胞株時可抑制多種血液系統腫瘤細胞生長。本品能夠使細胞生長調節因子分泌顯著升高,引起細胞向中性粒細胞分化。
        3.本品能夠抑制平滑肌細胞的增殖。本品作用于平滑肌細胞后可抑制血管損傷后新內膜形成的轉錄調節因子的脫磷酸作用,同時可增強平滑肌細胞分化標志相關基因的表達,促進平滑肌細胞的分化,降低血管支架植入后的再次狹窄的發生風險,從而能夠抑制平滑肌細胞的增殖。而同樣濃度或更高濃度的全反式維甲酸類藥物卻無類似作用效應。
        用途:維甲酸類藥物,研究證實其在全反式維甲酸類藥物耐藥及復發難治性急性早幼粒細胞白血病患者中療效肯定,具有顯著分化誘導能力從而產生治療作用,不良反應較小。同時本品能夠調控自身免疫性疾病中免疫細胞,在蛋白和轉錄水平中均抑制炎性細胞因子的產生,為復發性患者提供了一種新的選擇。

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