結構式
　　　　

CAS:577778-58-6
分子式:C13H8N6
分子量:248.24

中文名稱:托匹司他

英文名稱:Topiroxostat

制備: 1.以N2-Boc-異煙酸肼-1氧（化合物1）和4-氰基吡啶（化合物2）為起始原料，化合物1經過氰基化，脫除保護基，成鹽得到化合物4；化合物4與化合物2關環反應，成鹽得到化合物5，經過成鹽精制，活性炭除雜，調堿，干燥，得到高純度成品。
（1）室溫下，將化合物1和二甲氨基甲酰氯加入乙腈中，氮氣保護下加入三甲基氰硅烷；升溫至60℃反應3h；待反應完全，將反應液降至室溫后倒入水中攪拌析晶，并調pH值至6-8；待析晶完全，過濾，濾餅用水洗滌，固體烘干后得類白色粉末，為化合物3。
（2）將化合物3和對甲苯磺酸加入乙酸乙酯中反應24h；TLC檢測，反應完后溶液為白色混懸物，將固體過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥得白色固體，為化合物4。
（3）將化合物2加入乙醇中溶解，再將甲醇鈉加入，室溫反應2h；然后將化合物4加入并升溫至回流溫度反應20h；降至室溫，將溶液倒入水中，攪拌析晶，過濾，濾餅用水洗滌，抽干得淡黃色的濕品；將濕品與對甲苯磺酸一起加入甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1）的混合溶劑中，室溫攪拌，最終反應溶液為白色混懸液，過濾得淡黃色固體；減壓真空80℃干燥；將淡黃色固體加入甲醇:水（6:1）的混合溶劑中，氮氣保護，升溫回流反應，待固體溶清后，加入活性炭回流反應，熱過濾，冷卻至室溫析晶，干燥得白色固體，為化合物5。
（4）將化合物5和碳酸鈉加入的丙酮/水（體積比為1:1）的混合溶劑中，室溫攪拌，過濾，得到的固體用水洗滌、干燥，得類白色固體，為托匹司他原料藥。

2.以異煙酸氮氧化物為原料，以2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉為氧化劑合成異煙酸甲酯氮氧化物，再以三甲基氰硅烷（TMSCN）為氰化試劑，合成2-氰基異煙酸甲酯；2-氰基異煙酸甲酯肼解，得到2-氰基異煙酰肼；4-氰基吡啶與甲醇鈉反應后與2-氰基異煙酰肼對接進行三氮唑的關環反應，得到托匹司他終產品。

3.先以異煙酸氮氧化物與單Boc保護的肼進行縮合反應，制備Boc保護的異煙酸酰肼氮氧化物；再與TMSCN反應上氰基；然后脫除Boc保護基后，與4-氰基吡啶對接進行三氮唑的關環反應，得到托匹司他終產品。

用途: 托匹司他對黃嘌呤氧化還原酶有競爭性阻礙作用，從而抑制尿酸生成。對其它嘧啶嘌呤代謝酶沒有阻礙作用，對黃嘌呤氧化還原酶表現為選擇性阻礙作用。托匹司他對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久，因此本品可用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。