結構式
　　　

CAS： 138112-76-2
分子式： C15H17NO2
分子量： 243.30098

中文名稱： 阿戈美拉汀
　　　　　 阿戈美拉丁

英文名稱： AGOMELATINE

用途： 褪黑激素類藥。

阿戈美拉汀——精神疾病類又一個“重磅炸彈”級的藥物。

　　褪黑素類似物阿戈美拉?。╝gomelatine）,既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。 　　首個褪黑素受體激動劑agomelatine(Valdoxan)為褪黑素類似物，它同時也是5一羥色胺2C(5-HTac)受體拮抗劑。褪黑素與其受體MT1和MT2的親和力Ki分別為8.85x10-11及2.63x10-11，阿戈美拉汀與其相似，對克隆的人褪黑素受體MT1和MT2也有高度的親和力(Ki分別為6.15X10-11及2.68X10-11)。臨床研究表明，阿戈美拉汀對抑郁癥患者有較好的療效，且不良反應非常少。

　　阿戈美拉汀由Servier公司開發研制，目前已上市銷售。

　　作用機制 　　阿戈美拉汀抗抑郁的確切機制目前尚未明確。單純的5-HT2C受體阻斷劑并無抗抑郁作用。阿戈美拉汀能阻斷5-HT2C受體，然而動物試驗顯示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究發現應激與褪黑素分泌有關，但人體服用褪黑素并未見明顯的抗抑郁作用。 　　另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的機制可能與增加海馬部位神經元的可塑性及神經元增生有關。以免疫染色的方法測定成年大鼠腦部神經細胞的增生、再生及死亡，結果發現，阿戈美拉汀長期(3周)給藥可增加海馬腹側齒狀回細胞增生及神經元再生，而這一部位與情緒反映有關。但在急性或亞急性給藥時(4小時或9周)未見類似情況。繼續延長給藥后，整個齒狀回區域均出現細胞增生及神經元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海馬的神經再生，從而產生新的顆粒細胞。

　　抑郁癥患者經常存在入睡困難、早醒或睡眠節律的改變，多導睡眠圖常表現為慢波睡眠(SWS)減少、快速眼動睡眠(REM)密度增加或潛伏期減少、δ睡眠比例下降等。多數抗抑郁藥物如三環類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5一HT再攝取抑制劑(SSRI)等對REM有調節作用，但對非REM睡眠尤其是SWS效果較差。具有5一HT2受體阻斷作用的某些藥物如米安舍林mianserine)、米氮平等有促進睡眠與改善睡眠持續性的作用，但其，阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有獨特的藥理機制即調節睡眠覺醒周期，因而可在晚間調節患者的睡眠結構增進睡眠。

　　動物試驗 　　大量動物試驗證明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦慮及調整睡眠周期循環節律的作用。

　　由于阿戈美拉汀與褪黑素的關系，人們很早便開始注意到其具有的調節動物晝夜周期作用。嚙齒類動物注射阿戈美拉汀，可減輕其時差反應。之后研究發現阿戈美拉汀還具有抗抑郁、抗焦慮作用，如轉基因鼠動物模型試驗提示，阿戈美拉汀具有類似地昔帕明(去甲丙咪喇的抗抑郁效果，以及與褪黑素類似的對晝夜循環節律的調整作用。大鼠慢性輕微壓力(CMS)的抑郁動物模型試驗提示，連續周持續給予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆轉由CMS誘導的食糖量減少，其效應呈劑量依賴性、以同等劑量給藥10mg/kg腹腔注射)時阿戈美拉汀作用強度和持續時間與丙咪嗪或氟西汀相似。針對大鼠強迫游泳的另一項抑郁動物模型試驗提示，單次或13日內持續給予阿戈美拉汀均能減少模型鼠的不動時間。持續給藥時阿戈美拉汀能顯示出劑量依賴性的抗抑郁效應。習得性無助模型試驗提示，連續5日給予模型鼠阿戈美拉汀一日1次10mglkg,能改善其回避學習的缺陷，這一效應與丙咪唑相似。3項有關焦慮的動物模型試驗岡提示，早晚給予阿戈美拉汀(10一75mg/kg》可增加動物在高架十字迷宮試驗和Vogel飲水沖突致焦慮模型試驗中的反應性，而晚間給予同等劑量的褪黑素僅可增加動物張臂探索，對Vogel試驗無反應，條件性超聲發聲試驗顯示，模型動物早晚給予阿戈美拉汀可改善焦慮癥狀而褪黑素無類似效果。這些結果均提示阿戈美拉汀具有抗焦慮效應。另一項動物強迫游泳試驗的結果顯示阿戈美拉汀可加強地西泮的抗焦慮作用。

　　臨床療效 　　多項臨床研究證實阿戈美拉汀具有明顯的抗抑郁作用，且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。

　　2002年Lov等進行的一項為期8周的國際多中心安慰劑對照研究，比較了固定劑量阿戈美拉汀與帕羅西汀的療效。符合美國精神障礙診斷和統計手冊第四版(DSM-IV)抑郁障礙(MDD)診斷標準的711例患者入組該研究，患者年齡18--65歲?；颊咴谑褂冒参縿?，周后(以排除快速安w劑起效者)分別接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕羅西汀一日20mg或繼續接受安慰劑治療。這些患者治療前漢密頓抑郁r_-表(HAMD)評分和蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)評分分別為27.4和31.5分，組間無顯著差異。治療8周后，與安慰劑組相比，HAMID及MADRS終末平均分評價顯示，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均具有顯著的抗抑郁療效(P<0.05).并且阿戈美拉汀25mg組的起效時間較安慰劑組早(P'=0.008)，服藥第周便可見組間顯著差異(P<0.05)，而帕羅西汀組直到第4周才觀察到與安慰劑組的差異。

　　該研究還對抑郁伴焦慮癥狀作了評估，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均能明顯降低漢密頓焦慮量表(HAMA)分值(P<0.05)，提示阿戈美拉汀可能與帕羅西汀類似，能改善MDD患者伴隨的焦慮情緒。該研究對HAMD分值≥25的患者進行再分析顯示，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組療效顯著{P<0.05},而帕羅西汀組與安慰劑組相比并無顯著差異(P=0.09).提示阿戈美拉汀對較為嚴重的MDD的療效可能優于帕羅西汀等SSRI.

　　2005年Olie進行的2項雙盲安慰劑平行對照研究，MDD患者隨機接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰劑，2周后病情改善不明顯者劑量增加至一日50mg,為期6周，結果表明，阿戈美拉汀療效明顯優于安慰劑，藥物劑量增加至一日50mg者2周后獲得類似療效，并且耐受性良好.

　　2007年另一項雙盲安慰劑平行對照研究也獲得了相似的結果。該研究共納入238例中重度MID患者，息者隨機接受阿戈美拉汀(一日25mg,晚上服，2周后若療效欠佳則加量至一日50m9)或安慰劑，療程6周。評定標準為HAMD，臨床總體印象量表改善項目(CGI一I)和臨床總體印象量表嚴重程度項目(CGI一S)評分，結果顯示，阿戈美拉汀療效顯著優于安慰劑，以HAMD終末分值相比較，阿戈美拉汀組與安慰劑組兩組差異為3.44(P<0.001)，CGI一I及CGI一s評分也顯示，阿戈美拉汀組優于安慰劑組(組間差異分別為4.45和0.50,P值均為0.006).兩組有效率分別為54.3%對35.5%(P<0.05);起效時間阿戈美拉汀組也早于安慰劑組(P=0.008).對重度抑郁癥患者也有類似結果。另外，HAMD量表的情緒與睡眠項評分也顯示阿戈美拉汀組優于安慰劑組。阿戈美拉汀耐受性好，兩個劑量組均顯示與安慰劑相似的安全性。

　　Pjrek等進行的一項標簽開放性研究證實，阿戈美拉汀對季節性情感障礙也有效。給予37例急性抑郁發作的季節性情感障礙患者晚間服用阿戈美拉汀一日25mg，為期14周，以HAMD等級量表結構式訪談指導(SIGH一SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(對睡眠以及生理節律紊亂進行自評的量表)及輕度躁狂量表進行評定。結果顯示，2周后患者的SIGH-SAD、CGI-S,CGI-I評分即顯著下降(P<0.001);Circscreen評分在治療過程中也獲得顯著改善(P<0.001)，輕度躁狂量表評分無明顯變化.治療14周75.7%患者達臨床好轉(SIGH一SAD評分低于50%的基礎評分)，70.3%達臨床痊愈(SIGH一SAD評分低于8))，僅，例出現乏力的不良反應。

　　對睡眠的影響 　　褪黑素對睡眠以及生物周期節律有調節作用，阿戈美拉汀是否也有類似的作用引起人們的關注，尤其是很多抑郁癥患者均存在睡眠障礙。動物試驗已證實阿戈美拉汀具有與褪黑素類似的調節睡眠的作用。一項針對門診MDD患者的研究比較了阿戈美拉汀一日25--5Omg與文拉法辛一日75一15Dmg的療效，結果顯示，兩者治療抑郁療效類似，但阿戈美拉汀在Leeds睡眠評估問卷(LSEQ)量表的2項評分(入睡和睡眠質量)上較文拉法辛改善明顯，并且觀察發現，這種對睡眠的改善作用在用藥1周時即顯現，且對白天的警覺性無影響。

　　另一項標簽開放性研究評估了阿戈美拉汀對MDD患者睡眠結構的影響。15例HAMD評分≥20的門診MDD患者服用阿戈美拉汀一日25mg,為期42日，在第7,14,42日分別進行睡眠多導研究。結果顯示，治療42日患者的睡眠效率、睡后醒轉次數及SW5總量均有改善，SWS在開始的那個睡眠周期改善尤為顯著。從第7日起，SWS在最開始的4個睡眠循環中減少，在14日以前，δ波的比例增加。REM潛伏期、總量及密度均未見改變。提示阿戈美拉汀增加睡眠的連續性與質量，使在睡眠周期循環中的分配及6波的強度正?；?。安全性與耐受性 　　安全性與耐受性 　　阿戈美拉汀不良反應較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等.不管是短期治療還是長期維持治療，其不良反應發生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應較短期治療更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應，Loo等同進行的臨床研究顯示，帕羅西汀組惡心發生率為17%，安慰劑組為4.3%，而阿戈美拉汀25mg組僅為2.9%,統計學檢驗顯示阿戈美拉汀與安慰劑組相似，而與帕羅西汀組有顯著差異。阿戈美拉汀對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。 　　抗抑郁藥物對性功能的影響已引起相當的重視，TCA、SSRI、選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)等均存在對性功能不同程度的影響，但阿戈美拉汀對性功能的影響較小。與文拉法辛相比，阿戈美拉汀組性功能的各項心理與軀體癥狀評定均優于文拉法辛。 　　2004年Montgomery等目進行7一項有關撤藥的雙盲安慰劑對照研究，MDD患者在雙盲條件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕羅西汀一日20mg治療，然后192例獲得持續緩解的患者隨機進入繼續治療組或安慰劑組，為期2周，在第1、2周分別對停藥后出現的癥狀及體征量表(DESS)進行評定，結果發現，繼用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的兩組間DESS評分無顯著差異，表明阿戈美拉汀幾無停藥反應，而帕羅西汀組在停藥后第1周即出現明顯的失眠、頭暈、惡心和肌痛等反應，這些反應在第2周時消失.

　　結論 　　阿戈美拉汀為首個褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑郁效果。其起效較快，對抑郁及其伴隨的焦慮、失眠等癥狀均有較好的療效，且不良反應少，安全性高，為臨床治療MDD提供了新方法。